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      創新藥投資——做時間的朋友 與時間賽跑

      來源: 新浪醫藥新聞

      “Fast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。

      藥物創新的重要性不言而喻。從宏觀的層面,藥物創新可進一步滿足廣大人民群眾的臨床需求,推動經濟高速增長;從中觀的層面,藥物創新可進一步提升制藥行業產能,推動行業高端、創新發展;從微觀的層面,藥物創新可助力有實力、有潛力的制藥企業做大做強,為企業創造生存和發展的空間。

      中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖認為:“當下大部分的藥物研發仍遠遠落后于疾病發展,這是一個重大挑戰。創新者從來不敢停下腳步的原因在于,社會有需要,患者在等待?!?

      拋開宏觀端,回到企業端,究竟中國制藥企業應當選擇哪一種研發模式,本文就此問題一探究竟。

      新藥研發模式

      總的來說,新藥研發包括三條路徑,首創新藥模式(First-in-class)、快速追蹤新藥模式Fast follow以及Me-Only模式。

      表1 研發三種模式中靶點與化合物的區別

      First-in-class模式是新藥研發最高級的模式,即基于多年基礎研究的原始創新,是真正的多學科、投資高、周期長、風險大的研發模式。根據FDA定義,被授予First-in-class的藥物是指使用全新的、獨特的作用機制來治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業在尋找靶點、確定靶點、優化化合物后搶抓時間,開展研究;同時不斷挖掘產品,用更廣闊和完整的格局來評價產品。數據顯示,在一個first-in-class上市之前,已有大批同類研究在開展。因此,First-in-class的上市基于天時地利人和——不光擁有成功的運氣,也要有競爭者失敗的契機。

      禮來亞洲基金合伙人林亮認為,以 “一行白鷺上青天”形容First-in-class再貼切不過。First-in-class即是一行白鷺中的第一只,前面一片漆黑,很孤獨,后面卻是黑壓壓的一片,壓力很大。

      Fast follow模式為模仿性創新,即對First-in-class藥物的跟蹤性新藥研究,包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特點為在不侵犯他人專利的情況下,在已有靶點的基礎上,對新藥進行較大的分子結構改造或修飾,尋找作用機制相同或相似,具有新治療效果的新藥物。

      Fast follow本質是新的化學實體(NCE),具有自己的知識產權。其中,Me-too類藥物對已有藥物化學結構改變較小,在作用機理和治療效果上與First-in-class較為類似;Me-better做的深入一些,藥物化學結構變動較大,得到的化合物在藥理、毒理、藥代動力學角度更有優勢;Me-worse顧名思義,即新的化合物不具備太多的優勢;Me-best即顯著優于First-in-class藥物,但這類藥物可遇而不可求,只有當首創藥存在巨大的臨床漏洞時,后來者方有切入機會。

      Me-only是一種特殊的First-in-class,與First-in-class不同點在于, Me-only類的藥物由于獨特的構效關系和機理,很難被Me-too,確保了藥物的長期盈利。但是缺點在于前期需要更加廣泛的立項,前期風險較高。

      中國制藥企業采取的研發模式

      (1)First-in-class鳳毛麟角

      就數量而言,據不完全統計,1999-2018年FDA共批準620個新藥,而被授予first-in-class資格的僅194個,一年不足十個。

      就支出而言,醫藥創新領域存在“雙十”定律,即一款創新藥的成功研發需耗費10億美元,花費10年時間。2016年,塔夫茨研究所(Tufts Center)數據顯示,first-in-class藥物研發的平均成本高達26億美元,當然,Tufts的研究將新藥研發的資本時間成本與機會成本納入考慮。例如一款藥企研發成功了一款藥物,但失敗了9款藥物,在Tufts的算法中,9款失敗藥物的成本亦納入成功的藥物支出中。

      以雙十為參考,即創新藥一年的研發支出為1億美金,約為7億人民幣??v觀A股市場,根據最新年報,2019年研發費用超過10億元的制藥企業屈指可數,僅有恒瑞醫藥(38億元)、復星醫藥(20億元)、上海醫藥(13億元)、科倫藥業(12億元)、華東醫藥(10億元)5家。因此,即使國內制藥龍頭,亦難以承擔First-in-class藥物的研發投入及失敗風險,在原始創新面前亦舉步維艱,如履薄冰。更不用提一些創新型企業在FIC開發中艱難度日,澤生科技砸鍋賣鐵開發紐蘭格林,在2月12日被NMPA不予批準上市后,目前前途未卜。

      圖 1 2018年全球制藥公司研發預算排行榜

      因此,First-in-class究竟適合哪類制藥企業呢?放眼全球,2018年,羅氏投入110億美元的研發費用名列榜首;強生緊隨其后,研發費用高達108億美元;默沙東研發支出位居第三,達97.5億美元。不得不承認,國際龍頭制藥企業在研發投入上毫不手軟,不遺余力,我國制藥企業的研發實力距離國際龍頭企業仍有較大距離。

      (2)Fast follow彎道超車

      從資本、技術、人才等諸多角度分析,我國新藥研發無法直接進入以技術領先性創新為主的階段,必須經歷模仿性創新階段,因此Fast follow是國內制藥企業首選的研發路徑。以恒瑞制藥為例,盡管被譽為國內創新藥龍頭,采用的策略卻均是快速追蹤,在PD-(L)1、BTK、CD47等熱門靶點上均有布局。國外藥企I期臨床數據公布后,恒瑞快速立項;國外藥企II期臨床數據公布后,恒瑞已經申報臨床了,速度之快令人瞠目結舌。這不得不提及恒瑞的發家史,恒瑞最早是以小分子首仿藥而致富,在藥物晶型的構建上擁有豐富的經驗,這對于恒瑞轉型創新藥企奠定了良好的基礎。而一旦藥物上市,恒瑞龐大的銷售軍團一擁而上,迅速搶占市場。畢竟,1.4w人的銷售團隊戰斗力可真不是“蓋”的。

      做時間的朋友,與時間賽跑

      從Fast follow的角度,制藥企業和投資者均須格外關注時間的緊迫性。

      在PD-1抗體顯示了廣泛的臨床療效后,國內興起了PD-1研發的熱潮??贵w的Follow本身門檻較低,因為國內的專利環境規定同靶點、不同序列即為法規上的新藥(Me-too),因此研發僅是相對簡單的重復性工作。這導致國內PD-1抗體的申報如雨后春筍般出現。

      但是,大量資源的堆砌卻極可能導致企業的血本無歸。FDA官員警告,PD-1領域研發泛濫,并指出默沙東仍然在K藥上不斷加大投資額。小企業與巨頭的研發競爭本已無過多優勢,更何況K藥已上市許久。就好比“飛人”博爾特已跑出了50米,后來者想在百米追上談何容易?這類研發企業和其投資者很有可能跟買彩票一樣,乘興而來,敗興而歸。

      低水平的重復研發并不能給制藥企業帶來良好的護城河。First in class的市場優勢源于先發優勢,首創藥馬太效應使得絕大多數Me-too、Me-better類藥物只能在首創藥的夾縫中生存。更可怕的是,一旦低成本、低價格的仿制藥上市后,follower如果在療效上不具有顯著性優勢,則市場地位更加岌岌可危。

      有一條黃金定律值得參考,在首創藥上市三年內的follower尚有一定市場空間;在首創藥上市5年后的follower市場風險極大。這里不得不贊嘆前人的智慧,Fast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。


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